在天然产物活性分子中引入氟原子往往可以起到增加生物利用度、增强代谢稳定性、提高药物活性等效果。酶催化的碳-碳氧化偶联反应是合成联芳基化合物重要策略，但是通过该方法合成天然产物含氟衍生物仍是一个具有挑战性的课题。

近日，天津大学张发光-马军安团队与山东大学刘永军团队采用化学和生物“接力”催化合成路线，构建了系列麦考环素(Mycocyclosin)含氟衍生物。该方案从含氟苯酚出发，通过酪氨酸酚裂解酶(Cf TPL)催化合成系列含氟酪氨酸，并进一步用化学法经双分子缩合合成了系列含氟环二酪氨酸，最后通过结核分枝杆菌细胞色素P450酶(Mt CYP121)催化含氟环二酪氨酸的分子内碳-碳偶联合成了系列含氟麦考环素衍生物。这一“接力”策略不仅成功克服了纯生物法中依赖环二肽合成酶、氨酰tRNA合成酶形成复杂中间体的困难，还解决了纯化学法中含氟酪氨酸不易获取和引入氟原子导致苯环钝化的难题。该工作关键在于对MtCYP121的定向进化，通过对活性口袋两个重要残基进行突变，获得了具有更高催化活性和稳定性的突变体，并采用理论计算揭示了突变体的催化机制。

该工作近期发表于J. Am. Chem. Soc.，文章第一作者为天津大学博士研究生李烁涵、山东大学博士研究生张雪，通讯作者为山东大学刘永军教授、天津大学马军安教授、天津大学张发光教授。该项研究得到国家重点研发计划合成生物学重点专项、国家自然科学基金委等的资助和支持。

论文信息：

Chemoenzymatic Synthesis of Fluorinated Mycocyclosin Enabled by the Engineered Cytochrome P450-Catalyzed Biaryl Coupling Reaction

Shuo-Han Li,^§ Xue Zhang,^§ Ze-Long Mei, Yongjun Liu,* Jun-An Ma,* and Fa-Guang Zhang*

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c03499